18. September 2020
Berlin / Deutschland
Plasmazellen im Fokus eines neuartigen Therapieansatzes
Ein Forschungsteam der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Rheumaforschungszentrums (DRFZ) konnte die Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes bei zwei Patientinnen erfolgreich behandeln. Mit dem gegen Plasmazellen gerichteten Antikörper Daratumumab gelang es, das krankhaft veränderte Immungedächtnis nachhaltig zu beeinflussen und dadurch die Entzündungsprozesse im gesamten Körper zu verringern. Die Ergebnisse sind im Fachmagazin New England Journal of Medicine* erschienen.
Das immunologische Gedächtnis gewährleistet einen Schutz vor Krankheitserregern, die nach überstandener Infektionen oder Impfungen schnell wiedererkannt und unschädlich gemacht werden. Diese Immunantwort wird vermittelt durch Gedächtnis-T-Lymphozyten sowie durch Antikörper, die von sogenannten Plasmazellen produziert werden. Ausgereifte Gedächtnis-Plasmazellen nisten in spezialisierten Nischen im Knochenmark, wo sie ein ganzes Leben lang große Mengen Antikörper produzieren können. Bei Autoimmunerkrankungen hingegen erkennt das Immunsystem Bestandteile des eigenen Körpers fälschlicherweise als Gefahr und entwickelt – auch mit Hilfe des immunologischen Gedächtnisses – eine Abwehr durch sogenannte Autoantikörper. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen körpereigene Zellkernbestandteile gebildet werden. Dies geht mit einer Entzündung von Haut, Gelenken oder inneren Organsystemen – wie Niere, Herz oder Nervensystem – einher. Herkömmliche Therapieansätze zielen auf eine dauerhafte Unterdrückung von Immunreaktionen, richten sich bislang jedoch nicht gegen ausgereifte Gedächtnis-Plasmazellen.
Ein Team der Charité um Dr. Tobias Alexander hat nun – in Zusammenarbeit mit Forschenden vom DRFZ um Prof. Dr. Andreas Radbruch – erstmals die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Plasmazell-gerichteten Therapie bei zwei Lupus-Patientinnen untersucht, die nicht gut auf herkömmliche Therapien angesprochen hatten. „Bei einem gewissen Teil der Betroffenen ist die Krankheit mit den verfügbaren Therapiemöglichkeiten nicht in den Griff zu bekommen. Deshalb ist es dringend nötig, neue Therapieansätze zu entwickeln“, erläutert Studienleiter Dr. Alexander, Leiter der rheumatologischen Fachambulanz an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie der Charité, der auch am DRFZ forscht.
Für die Therapie griffen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf den monoklonalen anti-CD38-Antikörper Daratumumab zurück, der bereits seit Jahren erfolgreich als Medikament für Plasmazell-Krebserkrankungen eingesetzt wird. Die Rolle von Plasmazellen bei Autoimmunerkrankungen steht schon seit vielen Jahren im Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen der Arbeitsgruppe von Dr. Alexander und Ko-Autor Prof. Dr. Falk Hiepe. „Zwar gilt das Oberflächenprotein CD38 als klassischer Plasmazellmarker, unsere Voruntersuchungen zeigten jedoch, dass dieser Marker bei Lupus-Patientinnen und -Patienten auch vermehrt bei anderen aktivierten Immunzellen – etwa Gedächtnis-T-Lymphozyten – im Blut und bei Nierenbefall sogar im Urin nachweisbar war“, erklärt Dr. Alexander. Das macht CD38 zu einem geeigneten Ziel der Behandlung, um die krankhaft veränderten Immunzellen auszuschalten.
Bei den beiden Lupus-Patientinnen hatte die Autoimmunerkrankung einen lebensbedrohlichen Verlauf genommen. Sie litten unter anderem unter Entzündung von Herz und Nieren sowie Antikörper-vermittelter Blutarmut. Durch die Gabe von Daratumumab einmal wöchentlich über vier Wochen verbesserten sich die Krankheitssymptome innerhalb kürzester Zeit deutlich und blieben über mehrere Monate stabil. Darüber hinaus ging die Zahl der Autoantikörper stark zurück. Mit Hilfe modernster immunologischer Methoden – einschließlich Einzelzell-Sequenzierung – konnte das Team zudem einen günstigen Effekt von Daratumumab auf aktivierte T-Lymphozyten nachweisen, denen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentwicklung zugeschrieben wird. Relevante Nebenwirkungen wiederum traten nicht auf. Zwar kam es zu einem Abfall schützender Antikörper im Blut, dies war jedoch nicht mit erhöhter Infektanfälligkeit verbunden.
„Die erfolgversprechenden Ergebnisse bei SLE sind möglicherweise auch auf andere Autoimmunerkrankungen übertragbar, bei denen Autoantikörper eine Rolle spielen“, erklärt Lennard Ostendorf, Doktorand am DRFZ und Erstautor der Veröffentlichung. Zunächst soll jedoch die Sicherheit und Effizienz von Daratumumab bei einer größeren Anzahl von Lupus-Patientinnen und -Patienten untersucht werden. Hierfür ist an der Charité eine Pilotstudie unter Leitung von Dr. Alexander geplant.
Langlebige Plasmazellen sind terminal differenzierte Zellen der B-Lymphozyten-Linie, die durch kontinuierliche Sekretion von Autoantikörpern, wie antinukleären Antikörper, zur Immunpathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) beitragen. Sie können durch monoklonale anti-CD38-Antikörper wie Daratumumab angegriffen werden, sind jedoch gegenüber B-Zell-gerichteten Therapien gegen CD20 resistent.
* Ostendorf L., Burns M., Durek P., Gitta AE, Heinrich F, Garantziotis P, Enghard P, Richter U, Biesen R, Schneider U, Knebel F. Burmester G, Radbruch A, Mei HE, Mashreghi F. Hiepe F, Alexander T. Targeting CD38 in Systemic Lupus Erythematosus. (2020). N Engl J Med 383: 1149-1155.